華大在線訊（通訊員 周漢鳴）4月4日，我校化學(xué)學(xué)院肖文精教授團(tuán)隊(duì)在國際頂級期刊《自然催化》（Nature Catalysis）發(fā)表題為"催化的金屬偶極體接力實(shí)現(xiàn)對映選擇性大環(huán)化"（Enantioselective macrocyclization via catalytic metallic dipole relay）的研究論文。該研究創(chuàng)新性地提出了"金屬偶極體接力"策略，為軸手性大環(huán)化合物的高效合成開辟了新路徑。華中師范大學(xué)博士研究生曲寶樂（實(shí)驗(yàn)研究）和肖萌（理論計(jì)算）為共同第一作者，陸良秋教授和張之涵教授為共同通訊作者，我校為第一完成單位。

手性大環(huán)化合物作為藥物和功能材料的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元，其合成一直是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。以"人類抗生素最后防線"萬古霉素為例，其核心結(jié)構(gòu)正是由軸手性聯(lián)芳基單元與大環(huán)內(nèi)酯構(gòu)成。傳統(tǒng)合成方法普遍面臨環(huán)化效率低、手性控制難等瓶頸問題，嚴(yán)重制約了這類化合物的開發(fā)應(yīng)用。

針對這些挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)從非核糖體環(huán)肽的生物合成機(jī)制獲得靈感，獨(dú)辟蹊徑，首次提出"π-烯丙基鈀偶極體接力"的新思路，通過動態(tài)動力學(xué)拆分與不對稱偶極環(huán)化的協(xié)同作用，成功實(shí)現(xiàn)了兩類14元、一類15元和一類20元軸手性大環(huán)內(nèi)酯的高效構(gòu)筑。具體而言，研究團(tuán)隊(duì)首先優(yōu)化了關(guān)鍵中間體手性10元環(huán)內(nèi)酯的合成條件，發(fā)現(xiàn)帶氫鍵給體的手性雙膦配體能夠在溫和條件下獲得83%的分離收率和90%的對映選擇性（ee）。在此基礎(chǔ)上，研究了該催化體系在不對稱[6+4]環(huán)化反應(yīng)中的普適性，并成功實(shí)現(xiàn)了分步的[6+4]和[10+10]串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，高選擇性地構(gòu)建了軸手性的20元大環(huán)內(nèi)酯化合物（高達(dá)>99% ee）。在動力學(xué)實(shí)驗(yàn)與DFT計(jì)算等機(jī)理研究的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)提出了截?cái)?10+10)偶極環(huán)化、發(fā)展(10+x)偶極環(huán)化的設(shè)想，成功實(shí)現(xiàn)了軸手性10元環(huán)內(nèi)酯與氮雜二烯、α-重氮酮以及乙烯基環(huán)丙烷的一系列不對稱（10+4）（10+2+2）和（10+5）偶極環(huán)化反應(yīng)，合成了結(jié)構(gòu)多樣的14元和15元軸手性大環(huán)內(nèi)酯化合物。甚至從最初的聯(lián)芳基6元環(huán)內(nèi)酯出發(fā)，實(shí)現(xiàn)一步或一鍋的不對稱(6+4)/(10+x)串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，顯著提升了上述4類軸手性大環(huán)內(nèi)酯的合成效率。研究團(tuán)隊(duì)通過理論計(jì)算，成功揭示了聯(lián)芳基二面角及內(nèi)酯鍵與芳基二面角的變化規(guī)律，證明了聯(lián)芳基扭轉(zhuǎn)張力的逐步釋放是成功的關(guān)鍵。

該研究發(fā)展的"金屬偶極體中繼策略"不僅顯著提升了手性大環(huán)內(nèi)酯的合成效率，還兼具產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣、官能團(tuán)兼容性好、立體選擇性高的優(yōu)勢，為手性大環(huán)化合物的不對稱催化合成提供了全新思路。

陸良秋教授長期致力于手性雜環(huán)不對稱合成研究。針對雜環(huán)合成領(lǐng)域長期存在的環(huán)系大小與立體選擇性控制難題，系統(tǒng)性地開展了金屬催化的不對稱偶極環(huán)化反應(yīng)研究，為開發(fā)抗癌活性分子和腫瘤細(xì)胞成像功能分子提供了重要平臺和工具，近期在《美國化學(xué)會志》（J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 3223; 2024, 146, 26622-26629; 2022, 144, 19932-19941)和《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202319728; 2024, 63, e202408426; 2023, 62, e202301592; 2023, 62, e202212444; 2022, 61, e202117215）等頂級化學(xué)專業(yè)期刊上發(fā)表多篇研究論文。相關(guān)研究工作長期得到國家自然科學(xué)基金委、湖北省科技廳、華中師范大學(xué)、武漢光化學(xué)技術(shù)研究院、河南師范大學(xué)和中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所等機(jī)構(gòu)的經(jīng)費(fèi)支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41929-025-01322-9

(審讀人：郭彥炳 段治國)